Science 特刊：大脑和其他器官之间的交流塑造了我们思考、记忆和感受的方式

原文：A sense of self《Science》2021年6月11日

作者：Emily Underwood

翻译/校对：C57 （brainnews创作团队）

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插图：V. ALTOUNIAN/科学

1930年代，神经外科医生潘菲尔德（Wilder Penfield） 开创了一种大胆的新型制图方法。他小心翼翼地将一根电极接触到清醒的患者暴露在外的大脑上，并询问他们当电流击中不同区域时的感受。

当外科医生不得不切除引发癫痫发作的肿瘤或组织块时，潘菲尔德希望能更好地预测哪些大脑功能会受到威胁。他发现，刺激相邻的大脑区域会产生相应身体部位的感觉：手、前臂、肘部。这样，他就得到了大脑表面区域和对应的身体部位的关系，他的绘图结果就是著名的“homunculus（侏儒）”。

侏儒图。左边：感觉精细的部位，占的脑区很大，身体躯干占比很小。右边：肌肉运动的对应关系绘制方法相同。

潘菲尔德随后冒险进入了更神秘的领域。当他用电极刺激脑岛（皮质的深层褶皱）时，一些患者感到恶心或胀气；其他人打嗝或呕吐。“我觉得胃不舒服，并且闻到一股药味，”其中一位患者说。

潘菲尔德发现这些内脏信号比大脑对身体表面的映射更难破译。负责不同内部感觉的大脑区域似乎重叠。感觉区域很难与那些发出运动指令（例如告诉肠道收缩）的区域区分开来。潘菲尔德曾要求参与者吞下一个电极来检测肠道收缩的变化，与此同时他刺激他们的大脑。但他画出的内脏脑图谱模糊不清——并且这种状态持续了近一个世纪。

几十年后，科学家们开始着手解开我们那些湿漉漉、软绵绵、滑溜溜的器官如何与大脑对话以及大脑如何回应的秘密。这种双向交流被称为内感受，包含一个复杂的全身神经和激素的系统。最近的许多探索都集中在迷走神经上：一个由 100,000 多根纤维组成的巨大蜿蜒网络，几乎从每个内部器官传递到大脑底部，然后大脑又经它给各个器官传回信息。

研究人员正在使用绘制动物神经通路和测量人体内感受的新技术，为潘菲尔德和其他人画出的粗略草图添加一些令人惊讶的新细节。100 多年来，科学家们已经知道迷走神经在器官和脑干之间传递信号。作为副交感神经系统的一部分——这个系统在身体放松或从压力中恢复时活跃——迷走神经可以调节自主神经功能，如心率、呼吸和消化。但新的研究表明，迷走神经纤维携带的信号会越过脑干继续上传，这揭示了大脑中一个广泛的内感受网络，它可以理解内部变化、预测身体的需求，并发送命令来满足它们。该网络包括了涉及更复杂认知的大脑区域，这意味着检测身体基本工作状态的迷走神经，也可以对我们的记忆、情绪处理，甚至自我意识的建立作出反应并产生一定影响。

新的研究挑战了大脑和身体疾病之间的传统区别，可能为意识的本质提供线索。巴黎高等师范学院的神经科学家 Catherine Tallon-Baudry 说，与视觉等了解充分的感觉相比，内感受就像一个“新大陆”。

一些证据表明内感受是身体和情绪健康的关键，这使迷走神经成为一个诱人的治疗靶标。迷走神经刺激 (VNS) 通过植入锁骨下的装置向迷走神经传送电脉冲，已在美国获得批准用于治疗癫痫和抑郁症。侵入性较小的刺激形式，包括一种向颈部皮肤输送电流的装置和一种称为经皮耳迷走神经刺激术 (taVNS) 的耳戴式装置，正在研究用于治疗类风湿性关节炎、肥胖和阿尔茨海默氏症等多种疾病。然而，这两种方法如何起作用以及如何最大限度地减少副作用尚不清楚。在斯克里普斯研究中心研究内感受的博士后卡拉马歇尔说，“刺激迷走神经显然对身体有很多作用，而挑战在于弄清楚其中的机制”。

哈佛大学神经科学家 Vitaly Napadow（左）将一个经皮耳迷走神经刺激装置连接到他的合作者 Ronald Garcia 的耳朵上。照片：JEFFREY ANDREE/麻省总医院

要做到这一点，研究人员首先需要画出迷走神经的复杂连接图谱，然后揭示出大脑如何表征和响应它的信息。这项任务是艰巨的，因为与许多周围神经一样，迷走神经有许多细而稀疏的纤维，并且缺乏脂肪髓鞘绝缘层，这使得它们出了名的难以追踪。

但是新工具正在使情况更加简单。细胞生物学家史蒂夫·利伯莱斯说，单细胞 RNA 测序使科学家能够根据基因表达模式识别组织内的细胞类型，这使得剖析“迷走神经中的暗物质”成为可能。在哈佛医学院。他的团队利用遗传学方法来确定啮齿动物迷走神经细胞类型的“惊人多样性”，包括控制呼吸和引发咳嗽、感知血压和氧气变化以及检测消化系统中的拉伸和营养的细胞。最近，Liberles 的团队发现脑干中与迷走神经元相连的细胞会引发恶心。这一发现可能会转为为更舒适的化疗，避免刺激这些神经通路，甚至抑制它们。

研究人员还可以给实验动物注射某种狂犬病病毒，这种病毒通过连接的神经元从器官传播到大脑。匹兹堡大学的神经科学家彼得·斯特里克 (Peter Strick) 将病毒注射到老鼠的胃中，并发现了通向前端岛叶的迷走神经通路。前端岛叶是一个知之甚少的区域，被认为可以处理内部器官的感觉并调节情绪。斯特里克后来证明，这些岛叶细胞会刺激消化，而从运动皮层延伸到胃的第二条迷走神经束则有相反的功能——阻止胃酸产生和肌肉收缩，从而抑制食物的消化和移动。

去年发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果可能会让压力会导致胃溃疡的观念东山再起。1980 年代，在一项将胃溃疡追溯到幽门螺杆菌感染的研究（2005 年获诺贝尔奖）之后，这一观念在很大程度上被抛弃了。但新的研究表明，压力通过破坏任一迷走神经通路，可能会阻碍消化，并为胃中的溃疡诱导细菌创造一个更受适宜的环境。

迷走神经连接的其他研究表明它们会影响记忆和学习。在 2018 年的一项大鼠研究中，南加州大学的神经科学家 Scott Kanoski 切断了胃和海马体之间的感觉迷走神经连接，海马体是一个对形成记忆至关重要的大脑区域。这种手术阻止了动物记住新的物体和位置，并减缓了海马体新神经元的诞生。内感受信号可以帮助海马体形成维持生命所必需的记忆，例如：我们上一次在哪里找到了非常可口的零食，或者是什么食物让我们闹肚子了。

最近的研究表明，迷走神经回路也能驱动动机和情绪。2018 年，杜克大学的神经科学家 Diego Bohórquez 发现了小鼠肠道中称为神经足的营养感应细胞与大脑存在之间的直接迷走神经联系。在第二项研究中，西奈山伊坎医学院的神经科学家 Ivan de Araujo 发现，用激光刺激这些回路会触发大脑中的奖励神经递质——多巴胺——的释放，从而激励啮齿动物寻求更多刺激。这些研究可以帮助解释为什么进食感觉良好，以及刺激人们的迷走神经如何缓解抑郁症。

一个紧迫的问题是大脑与身体的交流是如何出错的。2019 年，西奈山神经科学家 Paul Kenny 在大鼠身上发现了尼古丁成瘾与 2 型糖尿病之间的惊人联系。肯尼发现，当尼古丁与大脑缰核区域的神经元受体结合时，它会促使胰腺释放胰高血糖素，这是一种升高血糖的激素。随着时间的推移，这些信号会给胰腺带来压力，增加患糖尿病的风险。与此同时，长期高血糖水平——通过迷走神经和其他内感受途径传播——导致缰核对尼古丁的反应减弱，并促使大鼠寻求更多的药物。这一结果表明糖尿病可能使人们更容易对尼古丁上瘾。

肯尼说，在那项研究之前，研究成瘾时“我没有考虑过脖子以下的任何事情”。现在，尼古丁摄入、代谢失调和成瘾之间的那些复杂联系让他质疑成瘾是否真的可以被视为纯粹的脑部疾病。

尽管某些精神疾病显然仅起源于大脑，“我相信，在其他情况下，[它们] 也可能起源于身体，”费恩斯坦医学研究所所长、神经外科医生凯文·J·特雷西 (Kevin J. Tracey) 说。他的团队研究了大脑和内脏之间的信号如何调节免疫系统，最近在小鼠脑干中发现了一组细胞，这些细胞通过迷走神经向脾脏发送信号来调节炎症。

东北大学的神经科学家丽莎·费尔德曼·巴雷特 (Lisa Feldman Barrett) 指出，有证据表明情绪障碍可能源于代谢问题，而代谢问题又可能来自于影响大脑的应激源，例如儿童早期创伤和忽视或睡眠不足。这样的经历也可以塑造我们如何理解内部感觉。巴雷特说，大脑不是被动地接收信息，而是不断构建其感觉状况的模型并猜测导致它们的原因，以指导正确的反应。“你感到胸口被拉扯，你的大脑必须判断这是因为晚餐吃得太多，还是心脏病发作的早期迹象。”

然而，正如潘菲尔德发现的那样，研究人类如何体验他们的内在感觉是很棘手的。许多信号是无意识的，当这些信号确实引起我们的注意时，它们通常是模棱两可的，因此人们难以报告他们正在经历的事情。如果把视觉比喻成高清电视，那“我们对内感受的意识就像 1950 年代在暴风雨中信号不佳的黑白电视，”巴雷特说。

常用的内感受意识测试要求人们检测或计算自己的心跳，这是一种由迷走神经传输的内感受信号。但是这些任务在静息时很难完成，并且很容易受到关于心率的先验知识的偏见，例如，佩戴过心率手环。其他内感受测试则令人恐惧或不舒服，例如服用使心脏加速跳动的肾上腺素类药物或吞下在胃肠道中膨胀的气球。劳瑞德脑研究所的神经科学家萨希布·卡尔萨说，通过扰乱诸如心跳之类的重要过程来测试一个人对它们的意识可能是侵入性和冒险的：“你需要一些方法来安全地探测内感受。”

Khalsa 是寻求微创探测措施的人之一。他的团队最近要求 40 名健康人吞下一个胶囊，该胶囊在穿过胃时会随机发出嗡嗡声。Khalsa 自己吞下了一个胶囊，说这是一种奇怪的感觉。“想象一下，你把手机调到振动状态并吞下它，然后有人开始给你打电话。”

更擅长检测振动时间的人在覆盖后内侧皮层的头皮电极记录中显示出更强的脑电图 (EEG) 反应，后内侧皮层是一个与身体意识相关的大脑区域。Khalsa 的团队在 2 月份在 bioRxiv 上发布了这个研究的预印本。他希望这种嗡嗡声药丸能够成为一种便捷的方法来测试人们的内感受敏锐度，并确定身体与心灵健康之间的联系。

“关于内感受意识的争论之一是拥有更多还是更少才好，”美国国家补充和综合健康中心的分会负责人陈文说，他最近召集了美国国立卫生研究院的第一次关于内感受研究的会议。哈佛大学 Athinoula A. Martinos 生物医学成像中心的神经科学家 Vitaly Napadow 补充说，患有广泛性焦虑症或肠易激综合征等疾病的人可能“过度关注身体的感觉”。他说，认知训练可能会帮助他们管理过度的内部感觉。

迷走神经刺激也可能有这种效果，它可以改变神经流量并影响大脑节律。与加州医疗技术公司 Cala Health 合作，Napadow 正在开发一种耳戴式 taVNS 设备版本，该设备可以根据人的呼吸节奏提供刺激。该设计基于大脑成像数据：当一个人呼气时，脑干对刺激更敏感。他的目标是通过增强脑干传输到高级大脑区域的信号来治疗慢性疼痛和偏头痛等疾病，这些信号通过去甲肾上腺素和血清素等信号分子抑制疼痛感知。

科学家们并不完全确定人耳中的迷走神经如何连接到大脑或 taVNS 设备如何工作。但该技术为手术植入的 VNS 刺激器提供了一种无创的替代方案。手术植入的设备很难符合道德，部分原因是研究人员必须经常将它们植入到长期不接受电刺激的对照组参与者中。植入物还需要手术移除，并且可能会产生不必要的副作用，例如头痛、恶心和咳嗽。

Napadow的研究是 100 多项测试 taVNS 的临床试验之一——用于治疗创伤后应激障碍、败血症和阿尔茨海默氏症等各种疾病，甚至用于预防住院 COVID-19 患者的急性呼吸窘迫综合征。蒂宾根大学的神经科学家尼尔斯·克罗默 (Nils Kroemer) 表示，该技术还具有作为人类非侵入性研究工具的潜力，他发现在刺激神经的右支和左支时人们的动机存在差异。

其他研究人员正在调查 taVNS是否可以影响意识本身。在列日大学医院，神经学家 Steven Laureys 及其同事正计划对 taVNS进行临床试验，以恢复昏迷患者的意识。这些患者拥有研究人员所说的意识灰色地带——一种经常难以察觉的间歇性、闪烁的意识。劳瑞斯说，大约三分之一看起来完全没有反应的人至少还有部分意识，但却无法交流。

该试验以最近的一项研究为基础，其中 Laureys 和 Tallon-Baudry 在 68 名昏迷患者中使用内感受作为意识探查。该团队首先从该组中确定了 55 人显示出意识迹象，他们的标准测试包括测量脑代谢的正电子发射断层扫描和 MRI。

接下来，研究人员使用脑电图来记录患者对自己心跳的短暂反应。该团队在 4 月份的《神经科学杂志》上报告说，一种机器学习算法经过训练，可以将心跳诱发的大脑反应与意识联系起来，用以判别用其他方法诊断为最小意识状态的患者，准确率高达 87% 。

如果初步结果在更大规模的研究中成立，那么该措施可以提供一种更简单、更便宜的方法来评估那些无法对声音或触摸等外部刺激做出明显反应的人的意识。该算法还可以预测谁最有可能在临床试验（如 taVNS 研究）中做出反应。Laureys 的团队旨在从 60 名昏迷患者中测试该设备的安全性，其中一半将接受电刺激。然后，研究人员将根据标准的昏迷恢复量表测量他们的反应能力。

艾伦脑科学研究所的神经科学家 Christof Koch 对这种心跳方法持谨慎态度，并指出尽管比标准的临床脑电图测试稍微准确，但它仍然会不准确地将一些没有意识的人识别为有意识的，这可能导致对康复的错误期望。他补充说，虽然机器学习在区分大脑活动模式方面具有“惊人的准确性”，但它并没有揭示这些模式如何驱动意识。尽管如此，像许多其他研究人员一样，科赫也相信内感受体验“是意识的一部分”。

关于内感受体验如何产生以及为谁产生的基本问题仍然存在。科赫想知道，“机器人是否有一种感觉，当它的能量耗尽时，它需要尽快找到插座？”

对 Tallon-Baudry 而言，对昏迷患者的研究挑战了长期以来将身体调节与构成我们自我意识的“高级”心理过程（如语言）分开的思想。四个世纪前，勒内·笛卡尔（René Descartes）就提出了身心二元论。但Tallon-Baudry 说，脑电图的研究提供了一种不同的意识概念，它是一种微妙而私密的内感受行为：“只是作为体验的主体而呈现。”

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